球盟会(中国)

针对上述问题，扬州大学医学院奚菊群、南京大学现代工程与应用科学学院魏辉、扬州大学化学化工学院范磊团队开发了一种口服的多糖工程化纳米酶-岩藻多糖/铈纳米复合物（FucCeNCs）能够顺利获得靶向炎症结肠、清除活性氧、调节肠道菌群及其代谢产物（如高香草酸和γ-氨基丁酸），同时发挥抗炎和调节微生物代谢的作用，从而顺利获得微生物群-肠-脑轴有效缓解结肠炎相关的抑郁和焦虑样行为。该文章于2026年2月1日以《Polysaccharide Engineered Nanozymes Target Inflammation for Alleviating Colitis-Associated Mental Disorders via Microbiome-Gut–Brain Axis》为题发表于《Advanced Materials》（DOI: 10.1002/adma.202522010）。

图1. 口服FucCeNCs顺利获得微生物组-肠-脑轴发挥抗炎作用和调节肠道微生物群衍生代谢以治疗结肠炎相关精神障碍的示意图。在炎症结肠中，Ce离子作为FucCeNCs的一部分发挥作用，而非游离离子状态。

（1）岩藻多糖、UC和抑郁症共表达基因的景观分析

研究表明带负电荷的多糖可顺利获得静电相互作用靶向带正电荷的炎症结肠组织。基于此，筛选出岩藻多糖用于合成FucCeNCs，其与其他生物活性多糖相比表现出最强的负电荷。利用比较毒理学数据库（CTD）系统筛选了岩藻多糖中七种单糖的生物活性靶点，结合GeneCards数据库中抑郁症和UC的疾病相关靶点，鉴定出66个重叠的关键差异表达基因（DEGs）。蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络分析确定了包括IL6、TNF等在内的前10个核心靶点，这些靶点主要调节炎症反应、代谢稳态和细胞存活通路。GO富集分析揭示了白细胞介素-1受体配体活性等关键生物过程，KEGG通路分析显示IL-17信号通路、脂肪因子信号通路和PI3K-Akt通路显著富集，均与炎症和代谢密切相关。因此，炎症和代谢可能是岩藻多糖治疗结肠炎相关精神障碍的潜在靶点。

图2. 从数据库中识别与富科丹、溃疡性结肠炎和抑郁症相关的靶点。（a）RP、BP和Fucoidan的Zeta电位。（b）富科丹、溃疡性结肠炎和抑郁症之间的基因重叠。（c，d）在PPI网络中识别的功能基因簇（c），包括富集率最高的10个蛋白：两个富集最强的节点IL-6和TNF被置于中央突出位置，其余八个节点按字母顺序排列（d）。（e）DEGs的Go富集分析显示了前十个显著富集的生物过程。（f） DEGs（前8名富集途径）的KEGG通路富集分析。

（2）FucCeNCs的制备与表征

以岩藻多糖和硝酸铈为前体，顺利获得螯合驱动的自组装合成FucCeNCs。动态光散射（DLS）分析显示FucCeNCs具有单峰尺寸分布，平均流体动力学直径为140 nm，透射电子显微镜（TEM）图像证实其尺寸均匀（-30 nm）并观察到明显的丁达尔效应，表明其胶体性质。FucCeNCs在DMEM、去离子水和生理盐水中7天内流体动力学直径变化极小，显示出优异的胶体稳定性。傅里叶变换红外光谱（FTIR）和紫外-可见光谱分析证实了岩藻多糖主要结构组分的保留以及铈离子与岩藻多糖的成功螯合。X射线光电子能谱（XPS）分析确定了Ce³⁺和Ce⁴⁺的比例，其三价/四价比率决定了酶样活性。Zeta电位测量显示FucCeNCs保留了岩藻多糖的负电荷特性，有利于炎症结肠的静电靶向。荧光成像证实罗丹明B标记的FucCeNCs在炎症结肠组织中具有持续的荧光信号和高效的靶向积累能力。

图3. FucCeNCs的表征。（a）FucCeNCs的透镜透镜图像。插图：FucCeNCs的丁达尔散射。比例条，0.5微米。（b）FucCeNCs和Fucoidan的FTIR。（c）FucCeNCs、Fucoidan和Ce（NO）的紫外-可见吸收光谱3)3，分别。（d）FucCeNCs的高分辨率Ce3d峰。（e）FucCeNCs和FucCeNCs的Zeta电位。（f，g）在炎症结肠组织中，RB标记的FucCeNCs的荧光图像（f）及其相应的荧光强度定量（g）。（h）Ce（NO）中SOD样活性的比较3)3、富科丹和FucCeNCs。（I–k）SOD样活性（i），•OH拾荒能力（j），以及DPPH•不同浓度下FucCeNCs的消除能力（k）。A.U.，任意单位。数据以平均标准差（n = 3）的形式呈现±。

（3）FucCeNCs的体外抗炎能力

在证实RNOS清除活性后，进一步探索FucCeNCs的抗炎能力。细胞毒性实验表明FucCeNCs对RAW264.7细胞无显著毒性，溶血实验证实其无溶血活性。在H₂O₂诱导的氧化应激下，FucCeNCs能显著缓解细胞死亡，恢复细胞活力，有效清除细胞内过量ROS，保护 mitochondrial膜电位，并减少细胞凋亡。同时，FucCeNCs处理显著降低了丙二醛（MDA）含量，增加了超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽（GSH）水平。机制上，FucCeNCs处理显著下调了脂多糖（LPS）诱导的M1巨噬细胞标志物CD86，上调了M2标志物CD206，减少了促炎细胞因子IL-1β和TNF-α的分泌，增加了抗炎细胞因子IL-10的产生，表明其能有效调节巨噬细胞极化，改善炎症细胞因子谱。

图4. FucCeNCs的体外抗炎能力。（a，b）荧光显微镜图像（a）及对RAW264.7细胞中活性素水平平均光学密度（b）RAW264.7细胞中ROS水平。（c，d）暴露于H2O2的RAW264.7细胞的存活率（c）和凋亡（d）顺利获得流式细胞术进行评估。（例如）分别是培养RAW264.7细胞后上清液中的MDA、SOD和GSH活性。H2O2的浓度为400微摩尔。（h，i） 免疫荧光图像（h）及对CD86 （i）荧光强度的相应定量，用于FucCeNCs处理后LPS诱导的RAW264.7细胞偏振模型。（j，k）FucCeNCs处理后，利用LPS诱导的RAW264.7细胞偏振模型中的免疫荧光图像（j）及CD206（k）的荧光强度相应定量。（注）LPS诱导的RAW264.7细胞中IL-1β（l）、TNF-α（m）和IL-10（n）水平。LPS浓度为1 μg/mL。数据以平均标准差（n = 3）的形式呈现±。比例杆，50微米。

（4）体内抗炎治疗及对UC相关精神障碍的缓解作用

基于良好的靶向能力和体外抗炎效果，在DSS诱导的UC小鼠模型中评估体内疗效。第一时间，健康小鼠口服FucCeNCs陆续在7天的系统性生物安全性评估显示，血常规和血清生化指标正常，主要器官组织学无异常，证实了其优异的生物安全性。在UC治疗中，FucCeNCs显著恢复了结肠长度，改善了由DSS引起的结肠黏膜溃疡、隐窝扭曲和白细胞浸润等病理损伤，疗效优于单独的硝酸铈或岩藻多糖组分，且与阳性对照药美沙拉嗪相当，证实了组分间的协同作用。FucCeNCs显著降低了结肠中H₂O₂和MDA水平，恢复了SOD和髓过氧化物酶（MPO）活性，并逆转了Occludin/ZO-1的错位，恢复了粘多糖产生，表明其顺利获得中和RNOS保护了紧密连接可塑性。FucCeNCs有效抑制了DSS引起的结肠IL-1β和TNF-α水平升高，恢复了IL-10水平，减轻了脾肿大，逆转了病理脾脏重塑。

鉴于FucCeNCs的抗炎和肠道屏障保护作用，进一步评估其缓解UC相关神经精神合并症的能力。行为学测试显示，DSS组小鼠表现出明显的抑郁和焦虑样行为，如强迫游泳实验（FST）中不动时间延长，新奇物体识别实验（NOT）中探索时间和辨别指数降低，旷场实验（OFT）中中心探索减少。FucCeNCs治疗有效逆转了这些异常行为。脑组织免疫荧光染色进一步证实，FucCeNCs治疗抑制了DSS诱导的小胶质细胞（IBA1）和星形胶质细胞（GFAP）的过度激活，恢复了海马区成熟神经元（MAP2）的荧光强度。这些结果证明FucCeNCs具有双神经保护机制：抑制胶质细胞过度激活以减轻神经炎症，保持MAP2表达以恢复神经元结构完整性。

图5. FucCeNCs对结肠炎相关精神障碍的缓解效果。（a）DSS诱导UC实验时间线示意图。（b–e）H的等级2O2（b）、MDA （c）、抗氧化酶（SOD和MPO）（d，e），在不同组结肠组织均质化后，上清液中出现（n=3）。（F–H）处理FucCeNCs后结肠样本中的IL-1β（f）、TNF-α（g）和IL-10（h）水平（n=3）。尺度杆，50微米。（i） DSS诱导UC中行为分析的实验时间线。（j） FST和直方图显示FucCeNCs处理后小鼠的静止时间（n=6）。（k） 非分析图和直方图，显示了处理FucCeNCs后小鼠的探索时间和辨别指数（n=6）。（l） OFT（左面板）、动作路线图结果（右上面板）以及显示FucCeNCs处理小鼠总距离和平均速度的直方图（右下角）（n = 6）。（m）FucCeNCs处理后小鼠海马体小胶质细胞（IBA1，绿色）和星形胶质细胞（GFAP，红色）的免疫荧光染色结果。（n） 接受FucCeNCs处理小鼠海马体成熟神经元（MAP2，红色）的免疫荧光染色结果。比例杆，100微米。数据以标准差±手段的形式呈现。

（5）FucCeNCs对肠道菌群及其衍生生物活性代谢物的调节

除炎症外，UC还伴随肠道菌群失调，顺利获得“菌群-肠-脑轴”影响脑功能。FucCeNCs中的岩藻多糖作为益生元可调节菌群组成。16S rRNA测序分析显示，FucCeNCs治疗显著恢复了DSS诱导的菌群α多样性下降（Chao指数和Shannon指数升高，Simpson指数降低），并使菌群β多样性结构向健康对照组靠拢。分类学分析表明，FucCeNCs恢复了厚壁菌门丰度，降低了弯曲杆菌门和假单胞菌门比例；在科水平上，增加了乳酸杆菌科和Muribaculaceae丰度，抑制了螺杆菌科和肠杆菌科丰度。LEfSe分析鉴定出条件致病菌如Gammaproteobacteria在DSS组富集，而抗炎共生菌如Clostridia在FucCeNCs组富集。

图6. FucCeNCs治疗后DSS诱导溃疡性结肠炎小鼠肠道微生物群改善。（a–c）Chao（a）、Shannon（b）和Simpson（c）健康组（对照组）、DSS处理组（DSS）和DSS + FucCeNCs处理组的肠道微生物组指标。（d） 转录组谱的PCoA分析。（e，f）肠道微生物群在门（e）和家族（f）层面的相对丰度直方图。（g–j）螺旋杆菌科（g）、肠杆菌科（h）、乳杆菌科（i）和毛菌科（j）的科级分类单元相对丰度。（k） LEfSe分析的系图，展示了无论是否使用FucCeNCs治疗小鼠肠道微生物群的群落组成。绿色和红色圆圈分别代表DSS和FucCeNCs处理组中的富集分类单元;黄色圆圈表示已检测到但未富集的分类单元。（l） LDA显示DSS与FucCeNCs处理组之间显著富集的分类单元。数据以均值标准差（n = 5）±表示。

菌群衍生的生物活性代谢物可顺利获得穿过或调节血脑屏障调节脑功能。非靶向代谢组学分析表明，FucCeNCs显著调节了DSS诱导的粪便代谢物谱，特别是显著衰减了异常的氨基酸生物合成和代谢。苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等生物合成通路显著改变，且缬氨酸、亮氨酸/异亮氨酸、苯丙氨酸和色氨酸的水平显著降低。重要的是，FucCeNCs治疗显著增加了苯丙氨酸最终代谢产物高香草酸（HVA）和γ-氨基丁酸（GABA）的相对丰度。Western blot分析证实HVA能抑制葡萄糖剥夺诱导的神经元自噬，上调突触蛋白Synapsin 1（SYN1），发挥突触保护作用。脑组织检测显示FucCeNCs治疗显著提升了HVA和GABA的水平。综上，FucCeNCs顺利获得恢复菌群稳态，促进益生菌产生HVA和GABA等生物活性代谢物，抑制神经元过度自噬，促进神经递质释放，减轻神经炎症，从而改善抑郁和焦虑样行为。

图7. 肠道微生物群来源的生物活性代谢物在缓解FucCeNCs治疗后结肠炎相关抑郁和焦虑中的应用。（a）顺利获得KEGG途径对肠道微生物组代谢物的功能富集分析。（b，c）每只小鼠（列）（b）和树状结构（c）的肠道微生物组代谢物显著变化的热图图。（d–g）纈碱（d）、（异）白氨酸（e）、苯丙氨酸（f）和色氨酸（g）的相对丰度分别为n=5。（h，i）小鼠粪便中HVA（h）和GABA（i）的氨基酸代谢物相对丰度（n=4）。（j）FucCeNCs顺利获得调节肠道微生物组代谢物抑制神经炎症的拟定途径。数据以标准差±手段的形式呈现。