球盟会(中国)

图2 微针机器人表征。（a）膨胀型微针机器人制备流程示意图；（b）微针与膜经共价键及物理缠结实现刚柔耦合的示意图：PAAm与PVA形成双网络，PEG掺杂降低微针网络交联度并在表面保留更多PEGDA双键以增强界面黏附；（c）PEG掺杂（右）与未掺杂（左）PEGDA网络的Cryo-SEM图像，比例尺2.5 μm；（d）37 °C模拟肠液中罗丹明-mPEG-5000累积释放曲线；（e）微针压缩（黑）与穿透离体小型猪肠（红）的力-位移曲线，紫色带为蠕动压范围；（f）微针穿透离体小肠组织组织学图像，比例尺0.5 mm，红色虚线标示穿透位点；（g）不同PEG分子量及掺杂量微针-膜90°剥离力-位移曲线；（h）每根微针界面黏附力统计；（i）不同PVA/AAm比例膜拉伸应力-应变曲线，；（j）不同交联密度水凝胶颗粒膨胀比-时间曲线；（k）不同交联密度水凝胶颗粒膨胀压-膨胀比曲线

（2）利用蠕动收缩的可膨胀微针机器人促进黏膜穿透

利用巴马小型猪模型，将直径10、12、14 mm的压力传感器经胃镜送入小肠实时测压（图3A）。5 min记录显示蠕动主频约10 cpm，传感器越大平均压越高（图3C、3D）。按图3B算法，直径14 mm机器人单根微针受肠壁收缩力可达10.5±1.3 mN，为所需穿透力的4倍（图3D）。理论结合图2I膜应力-应变曲线预测，机器人膨胀比由水凝胶填充比η和膜模量E决定（图3E）；实验测得干态8 mm胶囊可装载，湿态直径随η增大由10 mm增至14 mm（图3F）。胃镜视频显示收缩期机器人被肠壁紧密挤压，舒张期远小于肠腔直径（图3G、3H），解剖切片证实蠕动驱动微针穿透（图3I）。压缩试验显示所有机器人在30 kPa圆压下不破裂，25%循环应变1000次应力稳于6 kPa（图3J、3K）。最终选用膜模量64 kPa、水凝胶填充25%的机器人继续研究。

图3 肠蠕动驱动微针穿透表征。（a）经胃镜附压力传感器在巴马猪小肠内实时测压示意图；（b）蠕动压作用于微针的力学模型示意图；（c）直径10、12、14 mm传感器记录的5 min典型蠕动压曲线；（d）对应直径机器人单根微针所受蠕动力计算值；（e）不同参数机器人实验与理论膨胀体积对比；（f）各水凝胶填充比与膜模量组合机器人干湿态尺寸变化；（g、h）胃镜下膨胀平衡机器人舒张（g）与收缩（h）状态，比例尺5 mm；（i）体内穿透组织切片，比例尺0.5 mm，红线示微针穿刺位点；（j）不同参数平衡态机器人压缩曲线；（k）平衡态机器人在蠕动压下1000次循环压缩试验

（3）采用蠕动松弛和倒钩结构的可膨胀微针机器人以促进黏膜滞留

肠蠕动呈现典型的收缩-舒张交替节律，舒张期平均占整个周期的67.7%，这一比例在三头巴马小型猪体内陆续在记录的60 s压力曲线中取得验证（图4B）。为应对舒张期可能导致的载药微针脱落，设计并制备了受松针启发的多层倒刺微针：顺利获得多轴光固化工艺在微针侧壁逐层构建倒刺，倒刺层数nbarb及相邻层边长比Lbarb均可调控（图4D，图4E，图2A）。离体猪小肠测试表明，倒刺微针的单根拔出力最高可达6.2 mN，且该力值随nbarb和Lbarb的增加而单调上升（图4F，图4G）。在模拟20次肠蠕动推-拉循环后，93.5 ± 2.8%的倒刺微针因层间连接力低于拔出力而断裂并滞留于组织内，而无倒刺对照组仅11.9 ± 0.7%滞留（图4H，图4I）。荧光标记实验进一步显示，倒刺组在1 h循环后向组织释放51.5 ± 5.3%的药物，显著高于无倒刺组的11.9 ± 0.7%，证实倒刺结构可顺利获得机械互锁实现微针滞留并延长释药（图4I）。

图4 蠕动收缩-舒张驱动倒刺微针滞留。（a）肠壁收缩期TC与舒张期TR内微针机器人作用示意图；（b）三头猪小肠蠕动收缩-舒张交替分析；（c）收缩与舒张期时长统计；（d）倒刺微针在收缩-舒张中滞留示意图（左），不同层数nbarb及边长比Lbarb设计示意（中），倒刺微针SEM图（右），标尺400 μm；（e）倒刺微针贴片照片，上标尺2 mm，下标尺1 mm；（f）无倒刺与倒刺微针穿透-回拉力-位移曲线，Fout为回拉力；（g）倒刺微针回拉力随边长比（左）及层数（右）变化；（h）琼脂糖凝胶中倒刺滞留荧光-明场叠加图，标尺200 μm；（i）无倒刺与倒刺微针穿透-回拉后滞留率及释药效率对比

（4）体内给药疗效和安全性

口服微针机器人（装载X光对比剂）在小猪体内的转运与排泄路径如图5A所示：30 mm长组因幽门狭窄和胃排空慢，第5天才首次见于肠道，其中4枚在胃内被碾碎；15 mm长组提前1天（第4天）顺利获得幽门，4/5完整进入小肠。进入肠道后机器人吸水膨胀并与肠壁作用，随后被蠕动压碎，短、长组分别于第6、7天经粪便完全排出。图5A(a–d)对应食管-胃滞留、小肠膨胀、被压碎、最终排泄各阶段。经胃镜将装载人重组胰岛素的微针机器人直接送入十二指肠，0.8 mg剂量组180 min内血糖下降23.6 ± 10.7%，与皮下注射0.2 mg（30.7 ± 10.4%）相当；肠腔灌胃1.0 mg无降糖作用。药动学显示微针组相对生物利用度23.6%（n=5），为肠腔灌胃组（0.6%）的37.7倍，亦显著高于无倒刺微针组（4.1%）（图5B–E）。整个实验及随后一周未出现肠梗阻、出血或穿孔，黏膜损伤迅速愈合。

图5. 小型猪体内递送与药效表征。（A）X光序列图像展示口服路径与排泄全过程：胶囊包覆微针机器人在食管及胃内保持完整（a），穿过幽门进入肠腔（b），接触肠液后膨胀并与肠壁作用（c），最终在持续蠕动下碎裂并随粪便排出（d）。（B、D）经内镜十二指肠给药1.0 mg胰岛素溶液、皮下注射0.2 mg、0.8 mg倒刺微针机器人及0.8 mg无倒刺微针机器人后，血糖曲线（B）与血浆人胰岛素浓度（D）。（C）3 h血糖变化比较。（E）4 h内相对生物利用度（AUC/剂量）比较